I.A. Des maladies génétiques causées par des allèles défectueux

Maladie génétique : maladie causée par un ou plusieurs gènes défectueux 

Maladie génétique monogénique : maladie génétique causée par un seul gène. 

• Si le gène responsable est localisé sur une paire d'autosomes (chromosomes non-sexuels), la maladie est dite autosomale. 

• Si le gène est porté par le chromosome X, on dit que la maladie est liée à l'X. 

• On ne connait pas de maladie génétique liée à l'Y.

L'allèle responsable d'une maladie génétique peut être récessif ou dominant. Dans le cas où l'allèle défectueux est récessif, les individus hétérozygotes sont des porteurs sains : ils ne sont pas malades mais peuvent avoir des enfants malades si leur partenaire est aussi porteur sain. Exemple : la mucoviscidose cf. TD

L'étude des arbres généalogiques apporte des informations sur le déterminisme génétique de la maladie (cf. Schéma ci-contre (dont vous devez comprendre la logique et pas seulement l'appliquer) et permet de calculer la probabilité qu'un enfant à naître soit atteint de la maladie.

I.B. L'identification du gène et de l'allèle responsable par la comparaison de génomes

La plupart des différences observées entre les séquences nucléotidiques des génomes de différents individus sont des différences ponctuelles d'un seul nucléotide. Ces sites sont appelés SNP (Single Nucleotide Polymorphism*; prononcé "snip"). On connait environ 3 200 000 SNP dans le génome humain, ce qui correspond à 1 SNP tous les 100 à 300 nucléotides environ.

Afin d'identifier le gène/l'allèle responsable d'une maladie génétique, les chercheurs comparent les allèles d'un grand nombre d'individus sains avec ceux d'individus malades au niveau de ces sites polymorphes (étude de cohorte). L' identification des variants de SNP statistiquement liés à la maladie permet alors de localiser le gène et d'identifier l'allèle (ou les allèles), et donc la ou les mutations responsables.

I.C. L'impact des mutations sur le produit du gène

Chaque gène code pour une protéine constituée d'une chaîne d'acides aminés.  L'ordre des nucléotides dans la partie codante du gène détermine l'ordre des acides aminés de la protéine, qui lui-même détermine les propriétés de la protéine et donc sa fonction. En amont du gène, la séquence régulatrice du gène détermine quant à elle où, quand et à quelle intensité le gène s'exprime (cf. Chapitre - Expression génétique). Ainsi, selon l'endroit où elles se produisent, les mutations peuvent avoir plusieurs conséquences :

• Si la mutation affecte la séquence codante du gène, elle conduit généralement à la production d'une protéine non-fonctionnelle suite à la modification de la séquence en acides aminés.

• Si la mutation affecte la séquence régulatrice du gène, elle ne modifie pas la protéine mais peut modifier la quantité de protéine produite, étendre sa zone d'expression dans l'organisme ou au contraire la restreindre.

Ces modifications de la protéine ou de son expression impacte le fonctionnement des cellules et donc des organes, et causent ainsi la maladie.

I.D. Les solutions thérapeutiques

Il existe pour certaines maladies génétiques des traitements médicamenteux qui permettent de compenser la fonction altérée par la mutation. Une voie alternative prometteuse est la thérapie génique. Elle vise à régler le problème à la source en corrigeant l'ADN du malade. Différents outils peuvent être utilisés tels que des virus modifiés. Récemment, la technologie des ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9 ouvrent de nouveaux espoirs de traitement pour de nombreuses maladies génétiques.